METABOLISME OBAT DALAM TUBUH

I. TUJUAN

Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.

II. DASAR TEORI

Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian pada umumnya mengalami absorpsi, distribusi dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresikan dari dalam tubuh (Arief, 2000).

Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim (Syarif,1995). Metabolisme obat mempunyai dua efek penting.

1. Obat menjadi lebih hidrofilik-hal ini mempercepat ekskresinya melalui ginjal karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorpsi dalam tubulus ginjal.
2. metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi, tidak selalu seperti itu, kadang-kadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli. Sebagai contoh, diazepam (obat yang digunakan untuk mngobati ansietas ) dimetbolisme menjadi nordiazepam dan oxazepam, keduanya aktif. Prodrug bersifat inaktif sampai dimetabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif. Sebagai contoh, levodopa, suatu obat antiparkinson, dimetabolisme menjadi dopamin, sementara obat hipotensif metildopa dimetabolisme menjadi metil norepinefrin-α (Neal,2005).

Enzim yang berperan dalam dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya dalam sel, yaitu enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi invitro membentuk kromosom ) dan enzim non mikrosom. Kedua enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat dalam sel jaringan lain, misalnya: ginjal, paru-paru, epitel saluran cerna dan plasma. Di lumen saluran cerna juga terdapat enzim non mikrosom yang dihasilkan flora usus. Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi glukoronida, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta reksi reduksi dan hidrolisis. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, reaksi reduksi dan hidrolisis (Gordon dan Skett,1991).

Walaupun antara metabolisme dan biotransformasi sering dibedakan, sebagian ahli mengatakan bahwa istilah metabolisme hanya diperuntukkan bagi perubahan-perubahan biokimia atau kimiawi yang dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen, sedangkan biotransformasi adalah peristiwa yang sama bagi senyawa eksogen (xenobiotika) (Anonim,1999). Pada dasarnya,tiap obat merupakan zat asing bagi badan yang tidak diinginkan, maka badan berusaha merombak zat tadi menjadi metabolit sekaligus bersifat hidrofil agar lebih lancar diekskresi melalui ginjal. Jadi reaksi biotransformasi adaah merupakan peristiwa detoksifikasi (Anief,1984).

Obat lebih banyak dirusak di hati meskipun setiap jaringan mempunyai sejumlah kesanggupan memetabolisme obat. Kebanyakan biotransformasi metabolik obat terjadi pada titik tertentu antara absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik dan pembuangannya melalui ginjal. Sejumlah kecil transformasi terjadi di dalam usus atau dinding usus. Umumnya semua reaksi ini dapat dimasukkan ke dalam dua katagori utama, yaitu reaksi fase 1 dan fase 2 (Katzung, 1989).

Reaksi Fase I (Fase Non Sintetik)

Reaksi ini meliputi biotransformasi suatu obat menjadi metabolit yang lebih polar melalui pemasukan atau pembukaan (unmasking) suatu gugus fungsional (misalnya –OH, -NH2, -SH) (Neal,2005). Reksi fase I bertujuan untuk menyiapkan senyawa yang digunakan untuk metabolisme fase II dan tidak menyiapkan obat untuk diekskresi. Sistem enzim yang terlibat pada reksi oksidasi adalah sistem enzim mikrosomal yang disebut juga sistem Mixed Function Oxidase (MFO) atau sistem monooksigenase. Komponen utama yang berperan pada sistem MFO adalah sitokrom P450, yaitu komponen oksidase terminal dari suatu sistem transfer elektron yang berada dalam retikulum endoplasma yang bertanggung jawab terhadap reaksi-reaksi oksidasi obat dan digolongkan sebagai enzim yang mengandung hem (suatu hem protein ) dengan protoperfirin IX sebagai gugus prostatik (Gordon dan Skett, 1991). Reaksi-reaksi yang termasuk dalam fase I antara lain:

a) Reaksi Oksidasi

Merupakan reaksi yang paling umum terjadi. Reaksi ini terjadi pada berbagai molekul menurut proses khusus tergantung pada masing-masing struktur kimianya, yaitu reaksi hidroksilasi pada golongan alkil, aril, dan heterosiklik; reaksi oksidasi alkohol dan aldehid; reaksi pembentukan N-oksida dan sulfoksida; reaksi deaminasi oksidatif; pembukaan inti dan sebagainya(Anonim,1999). Reaksi oksidasi dibagi menjadi dua, yaitu oksidasi yang melibatkan sitokrom P450 (enzim yang bertanggungjawab terhadap reaksi oksidasi) dan oksidasi yang tidak melibatkan sitokrom P450.

Reaksi oksidasi meliputi:

· Hidroksilasi aromatik

Sebagian besar hasil oksidasi siklus aromatik adalah satu atau lebih gugus hidroksi yang terikat pada posisi tertentu tergantung gugus yang telah ada pada siklus. Posisi hidroksilasi dapat dipengaruhi oleh jenis subtituen (Gordon dan Skett,1991).

· Hidroksilasi alifatik

Rantai alkil samping sering dihidroksilasi pada akhir rantai atu atom yang kedua dari belakang (misalnya: Pentobarbital). Hidroksilasi rantai alkil samping yang melekat pada cincin aromatik tidak mengikuti aturan umum untuk rantai samping alkil karena cincin aromatik itu mempengaruhi posisi hidroksilasi (Gordon dan Skett, 1991)

· Dealkilasi

Reaksi ini merupakan reaksi peniadaan radikal yang mula-mula terikat pada atom oksigen, nitrogen, dan sulfur (Devissaguet, 1993)

· Desulfurasi

Pada turunan Tio tertentu (tio urea, tio semi karbon, organofosfor) adanya oksigen akan mengganti atom S dengan O (Devissaguet,1993)

· Dehalogenasi

Reaksi dehalogenasi membutuhkan adanya oksigen molekular dan NADPH (Gordon dan Skett, 1991).

· Deaminasi oksidatif

Amina dimetabolisme oleh sistem oksidase campur mikrosom untuk melepas amonia dan meninggalkan keton (amina dioksidasi menjadi aldehid atau keton dengan bahan awal –NH3) (Devissaguet, 1993).

b) Reaksi Reduksi (reduksi aldehid, azo dan nitro)

Reaksi ini kurang penting dibanding reaksi oksidasi. Reduksi terutama berperan pada nitrogen dan turunannya (azoik dan nitrat), kadang-kadang pada karbon. (Anonim, 1999). Hanya beberapa obat yang mengalami metabolisme dengan jalan reduksi, baik dalam letak mikrosomal maupun non mikrosomal. Dalam usus mikroba terdapat beberapa enzim reduktase. Gugus azo, nitro dan karbonil merupakan subyek reduksi yang menghasilkan gugus hidroksi amino yang lebih polar. Ada beberapa enzim reduktase dalam hati yang tergantung pada NADH atau NADPH yang mengkatalis reaksi tersebut (Gordon dan Skett, 1991).

c) Reaksi Hidrolisis (deesterifikasi)

Proses lain yang menghasilkan senyawa yang lebih polar adalah hidrolisis dari ester dan amida oleh enzim. Esterase yang terletak baik mikrosomal dan nonmikrosomal akan menghidrolisis obat yang mengandung gugus ester. Di hepar,lebih banyak terjadi reaksi hidrolisis dan terkonsentrasi, seperti hidrolisis peptidin oleh suatu enzim. Esterase non mikrosomal terdapat dalam darah dan beberapa jaringan (Anief,1995).

Reaksi Fase II (Fase sintetik)

Reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit fase I nya dengan zat endogen. Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar yang mudah diekskresi oleh ginjal (Neal, 2005). Reaksi konjugasi sesungguhnya merupakan reaksi antara molekul eksogen atau metabolit dengan substrat endogen, membentuk senyawa yang tidak atau kurang toksik dan mudah larut dalam air, mudah terionisasi dan mudah dikeluarkan. Reaksi konjugasi bekerja pada berbagai substrat alamnya dengan proses enzimatik terikat pada gugus reaktif yang telah ada sebelumnya atau terbentuk pada fase I. reaksi yang terjadi pada fase II ini ini meliputi konjugasi glukoronidasi, asilasi, metilasi, pembentukan asam merkapturat, dan konjugasi sulfat (Gordon dan Skett, 1991).

Reaksi fase II terdiri

· Konjugasi asam glukoronat

Konjugasi dengan asam glukoronat merupakan cara konjugasi umum dalam proses metabolisme. Hampir semua obat mengalami konjugasi ini karena sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukoronat dan tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah yang cukup pada tubuh (Siswandono dan Soekardjo,2000)

· Metilasi

Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin, dan histaminserta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah adalah S-adenosil-metionin(SAM). Reaksi ini dikatalis oleh enzim metiltransferase yang terdapat dalam sitoplasma dan mikrosom(Siswandono dan Soekardjo,2000).

· Konjugasi Sulfat

Terutama terjadi pada senyawa yang mengandunggugus fenol dan kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi. Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan membuat senyawa menjadi tidak toksik (Siswandono dan Soekardjo,2000).

· Asetilasi

Merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer, sulfonamida, hidrasin, hidrasid, dan amina alifatik primer. Fungsi utama asetilasi adalah membuat senyawa inaktif dan untuk detoksifikasi

(Siswandono dan Soekardjo,2000)

· Pembentukan asam merkapturat

Asam merkapturat adalah turunan S dari N-asetilsistein yang disintesis dari GSH. Reaksi konjugasi terjadi dengan kombinasi pada sistein atau glutation dengan bantuan enzim dalam fraksi supernatan dari homogenat jaringan terutama hati dan ginjal (Devissaguet,1993)

Tidak semua obat dimetabolisme melalui kedua fase tersebut ada obat yang mengalami reksi fase I saja(satu atau beberapa macam reaksi ) atau reaksi fase II saja (satu atau beberapa macam reaksi), tetapi kebanyakan obat dimetabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus atau secara berurutan menjadi beberapa macam metabolit (Syarif, 1995). Misalnya, fenobarbital membutuhkan reaksi fase I sebagai persyaratan reaksi konjugasi.
Glukuronid merupakan metabolit utama dari obat yang mempunyai gugus fenol, alkohol, atau asam karboksilat. Metabolit ini biasanya tidak aktif dan cepat diekskresi melalui ginjal dan empedu. Glukuronid yang diekskresi melalui empedu dapat dihidrolisis oleh enzim β-glukuronidase yang dihasilkan oleh bakteri usus dan obat dibebaskan dapat diserap kembali. Sirkulasi enterohepatik ini memperpanjang kerja obat (Syarif, 1995)
Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat, hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapai kecepatan biotransformasi yang konstan (Tan Hoan Tjay dkk., 1978). Disamping konsentrasi adapula beberapa faktor lain yang dapat mempengaruhi kecepatan biotransformasi, yaitu:
1. Faktor intrinsik
Meliputi sifat yang dimiliki obat seperti sifat fisika-kimia obat, lipofilitas, dosis, dan cara pemberian. Banyak obat, terutama yang lipofil dapat menstimulir pembentukan dan aktivitas enzim-enzim hati. Sebaliknya dikenal pula obat yang menghambat atau menginaktifkan enzim tersebut, misalnya anti koagulansia, antidiabetika oral, sulfonamide, antidepresiva trisiklis, metronidazol, allopurinol dan disulfiram (Tan Hoan Tjay dkk., 1978).
2. faktor fisiologi
meliputi sifat-sifat yang dimiliki makhluk hidup seperti: jenis atau spesies, genetik, umur, dan jenis kelamin.
· Perbedaan spesies dan galur

Dalam proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolisme obat sudah banyak dilakukan yaitu pada tipe reaksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolismenya atau perbedaan kuantitatif (Siswandono dan Soekardjo,2000).

· Faktor Genetik

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan berperan terhadap kecepatan metabolisme obat (Siswandono dan Soekardjo,2000).

· Perbedaan umur

Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati mungkin menurun, tapi biasanya yang lebih penting adalah menurunnya fungsi ginjal. Pada usia 65 tahun, laju filtrasi Glomerulus (LFG) menurun sampai 30% dan tiap 1 tahun berikutnya menurun lagi 1-2% (sebagai akibat hilangnya sel dan penurunan aliran darah ginjal). Oleh karena itu ,orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat dengan dosis lebih kecil daripada orang muda (Neal,2005).

· Perbedaan Jenis Kelamin

Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat. Pada manusia baru sedikit yang diketahui tentang adanya pengaruh perbedaan jenis kelamin terhadap metabolisme obat. Contoh: nikotin dan asetosal dimetabolisme secara berbeda pada pria dan wanita.

3. Faktor Farmakologi

Meliputi inhibisi enzim oleh inhibitor dan induksi enzim oleh induktor. Kenaikan aktivitas enzim menyebabkan lebih cepatnya metabolisme (deaktivasi obat). Akibatnya, kadar dalam plasma berkurang dan memperpendek waktu paro obat. Karena itu intensitas dan efek farmakologinya berkurang dan sebaliknya.

4. faktor Patologi

Menyangkut jenis dan kondisi penyakit. Contohnya pada penderita stroke, pemberian fenobarbital bersama dengan warfarin secara agonis akan mengurangi efek anti koagulasinya (sehingga sumbatan pembuluh darah dapat dibuka). Demikian pula simetidin (antagonis reseptor H2) akan menghambat aktivitas sitokrom P-450 dalam memetabolisme obat-obat lain.

5. Faktor makanan

Adanya konsumsi alkohol, rokok, dan protein. Makanan panggang arang dan sayur mayur cruciferous diketahui menginduksi enzim CYP1A, sedang jus buah anggur diketahui menghambat metabolisme oleh CYP3A terhadap substrat obat yang diberikan secara bersamaan.

6. Faktor lingkungan

Adanya insektisida dan logam-logam berat. Perokok sigaret memetabolisme beberapa obat lebih cepat daripada yang tidak merokok, karena terjadi induksi enzim. Perbedaan yang demikian mempersulit penentuan dosis yang efektif dan aman dari obat-obat yang mempunyai indeks terapi sempit.

Induksi Enzim

Banyak obat mampu menaikkan kapasitas metabolismenya sendiri dengan induksi enzim (menaikkan kapasitas biosintesis enzim). Induktor dapat dibedakan menjadi dua menurut enzim yang di induksinya,antara lain:

1) Jenis fenobarbital

2) Jenis metilkolantrena

Untuk terapi dengan obat, induktor enzim memberi akibat berikut:

· Pada pengobatan jangka panjang dengan induktor enzim terjadi penurunan konsentrasi bahan obat yang dapat mencapai tingkat konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan dengan dosis tertentu.

· Kadar bahan berkhasiat tubuh sendiri dalam plasma dapat menurun sampai dibawah angka normal.

· Pada pemberian bersama dengan obat lain terdapat banyak interaksi obat yang kadang-kadang berbahaya. Selama pemberian induktor enzim, konsentrasi obat kedua dalam darah dapat juga menurun sehingga diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk mendapatkan efek yang sama (Ernst Mutschler,1991).

Inhibisi enzim

Inhibisi (penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang tidak diharapkan. Interaksi ini cenderung terjadi lebih cepat daripada yang melibatkan induksi enzim karena interaksi ini terjadi setelah obat yang dihambat mencapai konsentrasi yang cukup tinggi untuk berkompetisi dengan obat yang dipengaruhi.(Neal,2005)

DAFTAR PUSTAKA

Anief,Moh.,1984,Ilmu Farmasi,Ghalia Indonesia,Jakarta

Anief,Moh,Prof,Drs,Apt.,Prinsip Utama Dalam Farmakologi,Gadjah Mada University Press,Yogyakarta

Anief,Moh,1995,Perjalanan Dan Nasib Obat Dalam Badan, Gadjah Mada Univ Press

Anonim,1999,Majalah Farmasi Indonesia Vol10 No 04,Mandiri Jaya Offset,Yogyakarata

Devissaguet,.J.Aiache Jm,1993,Farmasetiak 2 Biofarmasetika,Airlangga
Gibson,G.Gordon Dan Paul Skett,1991,Pengantar Metabolisme Obat,UI Presss,Jakarta